Рустам Гильфанов: автоматизация и big data, какими будут клинические исследования будущего?

Клинические исследования на добровольцах сегодня — единственный способ доказать, что новый препарат эффективен и безопасен. Но так считали не всегда — меньше столетия назад разработчики выпускали лекарства на рынок, испробовав их на одних лишь грызунах. И нередко это приводило к трагедиям.

Как складывалась мировая история клинических исследований и почему их формат сегодня требует масштабного пересмотра и перезагрузки? Какими будут КИ в ближайшие годы и причем тут big data?

Клинические исследования до современных протоколов

Невозможно с точностью предсказать, как неизвестное лекарство повлияет на человеческий организм, если опираться лишь на данные опытов над животными. К пониманию этого ученые пришли путем проб и ошибок, которые некоторые считают непростительными.

В то же время в середине прошлого столетия клинические испытания на людях уже велись, и протокол их проведения напоминал современный [1]. Так, первое полноценное клиническое исследование состоялось в 1954 году: разработчики испытывали вакцину от полиомиелита [2]. Однако вплоть до 1960-х годов фармацевтические компании не обязывали проверять действующее вещество на добровольцах перед тем, как запускать его в массовое производство.

В 1937 году компания M. E. Massengill решила выпустить жидкую форму сульфаниламида от инфекций для детей. Так как вещество плохо растворяется, разработчики стали использовать для этой цели диэтиленгликоль. Формулу запустили в производство, а затем в продажу, не проверив токсичность даже на животных. Вскоре из Оклахомы в Food and Drug Administration поступило сообщение о смерти восьми детей и одного взрослого после приема лекарства. Его быстро изъяли из продажи, но погибнуть успели 107 человек [3].

Реперной точкой стала катастрофа с талидомидом [4] — испытав препарат на крысах, разработчики решили, что в качестве успокоительного средства его могут применять и люди. Власти Германии довольно быстро разрешили вывести лекарство на рынок и вскоре его можно было приобрести почти в 50 странах мира. Это привело к катастрофе: 40 тысяч человек пострадали от полинейропатии — болезни периферической нервной системы. Около 10 тысяч младенцев, матери которых принимали талидомид, появились на свет с тяжелыми дефектами конечностей, и половина новорожденных не выжила [5].

Вскоре методы тестирования препаратов трансформировались — выход новых лекарств попал под госконтроль государства, появились единые строгие правила КИ для всех фармкомпаний. Исследования, инициированные позже, продемонстрировали, что организм животных различных видов отвечает на одно и то же вещество по-своему. Поэтому препараты стали проверять на крысах, хомяках, кроликах, обезьянах и других животных. Испытывали действующее вещество также на на клеточных культурах в лаборатории и на добровольцах.

Виды и дизайн современных клинических исследований

Всемирная организация здравоохранения дает следующее определение: клиническое испытание — это любая научно-исследовательская работа, в ходе которой проспективно набранные люди или группы людей подвергаются одному или нескольким вмешательствам, связанным со здоровьем, для оценки воздействия этих вмешательств на состояние здоровья.

Клинические исследования сегодня бывают двух видов: обсервационные или экспериментальные. В первом случае ученые лишь собирают данные, наблюдая за естественным процессом и делают вывод, связано ли лекарство с выздоровлением или побочным эффектом. Второй вид КИ распространен больше. Отобранных участников делят на две группы. Одни получают лекарство, другие — плацебо, либо иной препарат, который уже есть на рынке [6]. В то же время единообразного протокола испытания нет — в зависимости от задач лекарства план и дизайн разработчикам каждый раз приходится прописывать заново, консультируясь с представителями научного сообщества.

Протокол исследования — это документ, помогающий анализировать этапы испытания [7]. Без него регулятор даже не даст разрешения проводить испытания. В документе прописывают цели, место проведения КИ, размер выборки, критерии отбора испытуемых. Участники также должны осознавать, что задействованы в эксперименте, знать, какими могут быть последствия и дать свое добровольное согласие. В основе информированного согласия, которое подписывает каждый пациент — этические принципы, зафиксированные в Хельсинкской Декларации Всемирной медицинской ассоциации. Сам документ подписывают и датируют формой Информированного Согласия (ИС), которое описано в стандарте GCP (ICH Harmonized Tripartite Guideline for GCP) [8].

В протоколе также прописываются процедуры, методы обработки и анализа данных. «Золотым» стандартом сегодня считается рандомизированное, двойное слепое, контролируемое клиническое исследование. КИ состоят из четырех фаз. Так, на первом этапе препарат несколько месяцев применяют 15–200 здоровых человек, на втором — до 300 пациентов с заболеванием, которое препарат должен излечить.

Длится вторая фаза от нескольких месяцев до двух лет. В рамках третьей фазы препарат сравнивают со стандартным лечением, испытывая его на 300–3000 пациентах до четырех лет. Четвертая фаза может проводиться после регистрации препарата — она помогает выявить долгосрочные побочные эффекты и редкие противопоказания, в ней участвуют тысячи людей.

Итоговые исследования еще называют постмаркетинговым мониторингом — и собирать такие данные «в полях» очень сложно. Но без них прийти к окончательным выводам о безопасности, эффективности препарата, расширить показания к его применению и выявить нежелательные реакции практически невозможно.

Таким образом, на полный цикл клинической разработки лекарства до его вывода на рынок в среднем уходит больше 10 лет. Прежде чем зарегистрировать его, государственные регуляторы должны убедиться, что клинические испытания проведены по правилам — стандарту GCP [9].

Хотя иногда возможна ускоренная регистрация препаратов. Она применяется, когда нужно срочно закрыть медицинскую потребность и речь идет о тяжелых болезнях с дефицитом вариантов терапии. Это актуально в отношении лекарств от орфанных заболеваний, которые встречаются у 10 человек на 100 тыс. населения. Многие производители не видят для себя выгоды в производстве таких препаратов, ведь на их создание требуются миллионы долларов инвестиций, которые могут не окупиться. Именно поэтому для поддержки таких производителей во многих государствах ускоряют процесс регистрации орфанных препаратов.

Ускоренная регистрация практикуется и во время пандемии новой коронавирусной инфекции. Так, в декабре 2021 года Европейское агентство лекарственных средств рекомендовало досрочно выдать разрешение на использование вакцины Nuvaxovid от американской компании Novavax. Однако производитель в будущем все равно должен предоставить полные данные о КИ.

Долго и дорого: почему формат КИ пора пересмотреть

К сожалению, доступ к действительно революционным лекарствам большинству современных пациентов недоступен. Так, в конце 2010-х годов возникли так называемые «генетические таблетки»: Luxturna восстанавливает зрение, Glybera помогает преодолеть дефицит липопротеинлипазы, Kymriah лечит острый лимфобластный лейкоз. Цена этих лекарств доходит до 1 млн долларов. А один укол препарата от спинальной мышечной атрофии для детей «Золгенсма» стоит больше 2 млн долларов.

Это по-настоящему прорывные препараты, но чтобы они появлялись на рынке быстрее и стоили дешевле, необходимо фундаментально пересмотреть подходы к клиническим испытаниям. Фармацевтические компании жалуются на нехватку добровольцев, различные этические и юридические ограничения, дороговизну и затянутость процедур КИ. В совокупности все это приводит к заоблачным ценам на препараты, у которых на рынке мало конкурентов — все по тем же понятным причинам.

Компьютерные технологии: автоматизация

Автор статьи предлагает переосмыслить клинические исследования с помощью компьютерных технологий, которые упростили бы жизнь ученым на самых разных этапах разработки препаратов.

Так, разработка лекарств  начинается с определения молекулярной мишени, на которую нужно воздействовать, чтобы изменить течение заболевания [10]. А когда она найдена, требуется найти вещество, которое с ней свяжется. Подсчитано, что органических соединений размером до 30 атомов может быть 10⁶³ — и все перебирать не нужно благодаря компьютерным методам.

Уже сейчас без моделирования in silico (дословно: «в кремнии») не обходится ни один проект по разработке лекарств самых разных типов, и неважно, идет речь о малых молекулах, белках или генотерапевтических продуктах. На экспериментальном этапе требуется синтезировать и протестировать сотни тысяч выбранных компьютером кандидатов, и лишь некоторые доберутся до фазы доклинических, а затем и клинических испытаний. И эти процессам необходима более совершенная автоматизация.

Именно она позволит получить и исследовать огромное количество веществ и сделать это в одинаковых условиях, минимизировав человеческий фактор. Так время разработки значительно сокращается. Конечно, вся автоматизация экспериментов идет в тесной связке с вычислительными методами — в основном, с методами машинного обучения.

В ноябре 2021 года биотехнологическая компания Insilico Medicine приступила к испытаниям на людях препарата для лечения фиброза в тканях легких, созданного на основе ИИ. Потенциальную мишень ученые обнаружили с помощью системы искусственного интеллекта, после чего разработали формулу лекарства. На все ушло меньше 18 месяцев и, кроме того, исследование оказалось гораздо менее дорогостоящим, чем если бы проводилось в традиционном формате — на него потратили 2,6 млн долларов.

На следующем этапе автоматизации требуется свести все лабораторные устройства в одну систему, контролируемую общим программным обеспечением [11]. Идеальным вариантом было бы объединить все этапы — от моделирования до доклинической фазы испытаний. Пока реализовать это на практике почти нереально, но некоторые компании уже делают шаги в этом направлении — например, AstraZeneca со своей платформой NiCoLab [12]. Речь о том, чтобы лабораторные устройства оснастить датчиками, которые позволят следить за всеми стадиями эксперимента [13]. Этот подход называется Internet of Things («интернет вещей») и он может повысить продуктивность лабораторий на 30–40% [14].

К слову, его можно распространить и на фазу клинических испытаний: ведь благодаря достижениям телемедицины и различным гаджетам исследователи могут мониторить состояние добровольцев в режиме реального времени.

In silico: от животных к человеку

Переходим к стадии доклинических исследований: разработчики сегодня способны сконструировать полноценную «модель человека» в виртуальной реальности, воссоздавая организм на компьютере, чтобы изучать те или иные биологические процессы in silico.

Напомню, если под in vivo подразумевается эксперимент на живом организме, человеке или животной модели, а под in vitro — система бесклеточного синтеза в пробирке, подход in silico включает в себя задачи по моделированию поведения отдельных молекул, биохимических процессов и даже функционирования отдельных физиологических систем [15].

Формировать такие модели довольно дорого, однако открывает практически безграничные возможности для исследований, тестирования действующих веществ и наблюдений за различными видами терапии.

Большие данные как ресурс

Еще одно перспективное направление — технологии big data, которые могут ускорить проведение КИ. Так, из нескольких баз данных аналитические системы могут отбирать пациентов, которые отвечают требованиям испытания препарата. Фармпроизводители сегодня стремятся получить доступ к медицинским данным пациентов и заключают сделки с IT-компаниями с компетенцией в области анализа больших данных. Так, в феврале 2018 года фармхолдинг Roche за $2 млрд приобрел все акции стартапа Flatiron Health, который собирает клинические данные людей, страдающих от онкозаболеваний.

Южнокорейские компании Hanshin Medipia и Infinity Care активно используют блокчейн-платформу Longenesis, которая помогает ускорить биомедицинские исследования. В ее основе технологии для автоматизации получения согласия пациентов на медицинские вмешательства — на платформе пациент соглашается на участие в исследовании или тестировании. Система работает с фармацевтическими компаниями и исследовательскими институтами, которые могут просматривать анонимные метаданные, чтобы увидеть, какая информация доступна. Затем они предлагают пациентам принять участие в тестированиях, исследованиях, или предоставить свою информацию для оценки лекарства. Технология значительно ускоряет рутинные рабочие процедуры.

Большие данные также помогают прогнозировать побочные эффекты для определенных соединений и компонентов еще до начала клинических испытаний. Аналитический метод включает проверку сотен разных характеристик препаратов и помогает сэкономить фармпроизводителю время и деньги.

Информацию о том, как препарат работает «в полях» после старта продаж, собирают уже вне КИ или в рамках четвертой фазы. Число таких испытаний с анализом больших данных еще в 2017 году превысило три сотни, пишет агентство Reuters со ссылкой на сайт международных клинических исследований clinicaltrials.gov. Активнее всего компании работают в области онкологии, заболеваний сердца и респираторных расстройств [16].

В марте 2018 года также стало известно, что у всех крупнейших фармкомпаний мира есть подразделения, которые занимаются сбором и использованием реальных данных о разных заболеваниях. Среди них — исследования в области диабета компаний AstraZeneca и Sanofi, совместные изыскания Pfizer и Bristol-Myers Squibb в области профилактики инсульта и проект Takeda Pharmaceutical, посвященный заболеваниям кишечника.и

Несмотря на огромные возможности использования больших данных в этой сфере, существует и ряд сложностей. Во-первых, фармацевтические компании зачастую не знают, как их применять. Во-вторых, данные обычно неструктурированные, разрозненные, представлены в разных форматах, и потому не представляют реальной ценности. И на то, чтобы организовать их должным образом, уйдут годы. В-третьих, требуется пациентское согласие в полностью цифровом виде, чтобы их можно было полноценно использовать. Самих пациентов, к слову, вовлечь в процесс также довольно сложно.

Персонализированная разработка лекарств

Широкие перспективы для больших данных открываются и в сфере персонализированной медицины, которая считается однозначным вектором развития здравоохранения. В контекст этой статьи нам интересен сегмент «лекарство на заказ» (drug on demand). Пока это звучит фантастически, но вполне вероятно, что с помощью big data препараты будут кастомизироваться определенным образом под конкретного пациента. В этом случае эффективность уникальной терапии серьезно возрастет.

Также, основываясь на анализе гигантских объемов информации, ученые смогут выделять паттерны заболеваний и делать прогнозы, как именно различные болезни и будут развиваться, каких мутаций от вирусов ожидать. Так разработчики смогут выделить профили рисков и не только заняться профилактикой, но и спрогнозировать, какие лекарства необходимы будут в будущем.

Очевидно, что возможности применения больших данных, автоматизации и цифровизации процессов в рамках клинических испытаний огромны — и полноценное их внедрение приведет к настоящей революции в медицине.

Об Авторе

Рустам Гильфанов — венчурный партнер фонда LongeVC.

Рустам говорил в интервью, что выходит из операционной деятельности своей it компании и направит основное внимание на инвестиции в перспективные технологические проекты.

Источники:

1. Doll, R. Controlled trials: the 1948 watershed. BMJ 317:1217-1220, 1998
2. Drinker P, McKhann CF. The use of a new apparatus for the prolonged administration of artificial respiration: I. A fatal case of poliomyelitis. JAMA. 1929; 92: 1658–1660. [PubMed] [Google Scholar]
3. ELIXIR SULFANILAMIDE-MASSENGILL: Report of the United States Secretary of Agriculture. Cal West Med. 1938 Jan;48(1):68-70. PMID: 18744371; PMCID: PMC1705805.
4. Arlen RR, Wells PG. 1996. Inhibition of thalidomide teratogenicity by acetylsalicylic acid: evidence for Prostaglandin H Synthase‐catalyzed bioactivation of thalidomide to a teratogenic reactive intermediate. J Pharm and Exp Thera (JPET)277:1649‐ [PubMed] [Google Scholar]
5. Vargesson, “Thalidomide-induced limb defects: resolving a 50-year-old puzzle,” BioEssays, vol. 31, no. 12, pp. 1327–1336, 2009.
6. Nellhaus, Emma M. and Davies, Todd H. (2017) «Evolution of Clinical Trials throughout History,» Marshall Journal of Medicine: Vol. 3: Iss. 1, Article 9. DOI: http://dx.doi.org/10.18590/mjm.2017.vol3.iss1.9
7. O’Brien K, Wright J, How to write a protocol J Orthod2002 29(1):58-61.  [Google Scholar]
8. ICH harmonized tripartite guideline: Guideline for Good Clinical Practice. J Postgrad Med 2001;47:45-50
9. ICH harmonised guideline integrated addendum to ICH E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice ICH E6(R2) ICH Consensus Guideline.
10. Jesús Naveja, José L. Medina-Franco. (2019). Finding Constellations in Chemical Space Through Core Analysis. Front. Chem.. 7;
11. Hayden E.C. (2014). The automated lab. Nature. 516, 131–132;
12. Chubb P. (2020). From simple automation to smart labs: the future for drug discovery.  Pharm. Rev.;
13. Chubb P. (2020). Productivity in pharma could be drastically improved with IoT implementation.  Pharm. Rev.;
14. Pearson S. (2020). Biopharma’s Lab of the Future Can’t Wait. GEN;
15. Sieburg B. (1991). Physiological studies in silico. In: Complex systems 1990. SFI Series «Studies in the Sciences of Complexity». 12, 321.
16. Hirschler (2018) Big pharma, big data: why drugmakers want your health records 15 Available at: https://www.reuters.com/article/us-pharmaceuticals-data/big-pharma-big-data-why-drugmakers-want-your-health-records-idUSKCN1GD4MM